POI（原发性卵巢功能不全）遗传学新进展

POI（原发性卵巢功能不全）遗传学新进展

2015，hum reprod ，陈子江   综述

POI或者POF是指40岁之前停止月经来潮，血清FSH是主要诊断指标，POI FSH＞25IU/L，POF FSH＞40IU/L。据估计，40岁前的女性，POI发病率约1%，30岁之前POI发病率约0.1%，但是这个数据其实是不确切的。

POI这种疾病异质性很强，病因范围特别广，包括细胞遗传学，基因遗传学，炎症，以及医源性。自身免疫和代谢性疾病可能是遗传学内的，也可能不是。不论如何，这十年来，病因学还是不清楚，还是局限于特定的那几个X染色体异常，例如脆性X精神发育迟滞（FMR1）基因前突变，FSH受体异常。大多数POI是散发的，10-15%的POI呈现家族聚集，也就是一代人都受到影响，说明遗传学是POI的致病原因之一。但是准确地分析致病基因非常具有挑战性，本文归纳列举了一些已知的POI致病基因，都是近5-10年来新发现的。

研究结果

分别阐述了染色体异常POI、单个基因导致的非综合征性的POI、单基因异常导致的以POI为显著表型的综合性疾病、线粒体基因异常的POI、多重异常的以POI为特征的综合征。归纳后，进行简单阐述。

一、染色体异常导致的POI

包括X染色体的数目异常（多一条，少一条，嵌合体），X染色体结构异常以及和常染色体异位，常染色体重排。

X染色体数目异常，少一条X染色体即Turner综合征或嵌合体，导致卵巢发育异常，卵泡闭锁加速；纯的Turner综合征往往是原发性闭经，多数是在儿科就诊发现，而不是成年女性。也曾经有研究发现大约3%的纯合Turner综合征会有月经来潮。而嵌合体多数是继发性闭经，表现为POI。另外的X染色体数目异常就是47，XXX，表现为月经稀发，继发性闭经，最后提前绝经。致病机理包括卵子减数分裂异常，以及原本该失活的X染色体的过表达，使卵巢丧失功能，具体原因还不清楚。目前有少数研究发现一种现象，三条X染色体可能和自身免疫疾病有一定关联。2003年有项研究发现POI中47，XXX约占3.8%，但是更大样本量的中国人的研究发现这种核型占比约只有1.5%。

X染色体结构异常、X染色体-常染色体异位：X染色体上有2个关键区域和POI有关，一个是Xq23-q27 (称作POI1)，一个是Xq13-Xq21 (POI2)。这两个区域导致POI可以是部分缺失，也可以是和常染色体发生异位。Xq13末端的缺失一般表现为原发性闭经，第二性征不发育，也就是完全的无卵巢功能，叫做2型POI。t Xq25 or Xq26缺失表型不是原发性闭经，而是继发性的卵巢功能衰退，也就是POI1型。另外，对于Xq27 or Xq28这个区域来说，末端的缺失症状不明显，对卵巢功能影响不那么明显，中央部位的缺失就影响比较大，例如脆性X精神发育迟滞（FMR1），就是发生在Xq27中央这个区域。这也是导致POI最常见的独立因素。

另外，也发现很多的X-常染色体异位导致POI，具体不详细说，作者列举了很多基因，在789页表格下面右手边第二段。

常染色体重排

常见的罗氏异位或相互异位也是可能导致POI的，基本上是散发的，在中国、日本、美国和比利时有报道。但是机制也是不清楚的。

二、单个基因导致的非综合征性的POI

X染色体上的致病基因

就几个相对熟悉的基因稍作阐述，其他基因不说了。BMP15位于X染色体短臂，具体不细说，记不住位置，混乱。BMP15首先在动物研究被发现和POI有关，BMP突变，导致排卵增加，出现多胎机会增加，随着卵泡消耗，最后导致卵巢的衰退。当BMP基因被敲除后，小鼠表现为不孕，卵巢排卵急剧减少，卵巢体积缩小。在人里面，第一次发现BMP和POI有关是2004年，一对姐妹POI，发现了BMP基因一个位点的突变，之后在高加索人、印度、中国人群中又发现了一些其他的变异。

AR，雄激素受体。位于X染色体长臂，AR参与性分化，对维持生殖功能十分重要。大家都知道在染色体核型为46XY的男性，AR突变可导致雄激素不敏感，也就是性反转表型。其实在女性，AR也很重要，在卵巢内，AR主要在发育中的卵泡的颗粒细胞中表达。动物实验证实，当AR缺陷的时候，雌性小鼠呈现POI表型，并且和卵泡发育相关的相当一部分基因表达会受到影响，说明正常的卵泡发育需要AR介导的雄激素作用。在人的话，曾有研究报道了印度女性AR基因的两种突变，导致POI。

FMR1，脆性X，位于X染色体长臂。POI非常常见的病因之一就是FMR1基因的前突变。在这里，把POI和脆性X综合征的发病一起讲。FMR1基因正常情况下会有一段的CGG重复片段，这个片段长度是32个CGG。当这个重复片段增加，当前突变累积到一定程度，＞200个CGG重复片段的时候，会导致脆性X综合征发生。脆性X综合征的表现包括精神发育迟缓，面部特征明显：包括大耳，尖下巴，结缔组织异常（关节松弛），如果是男性还有青春期后大睾丸，以及一些行为异常。CGG重复次数位于54--200之间时，就是前突变。在这个阶段的时候，会有一定程度的精神发育异常以及POI。据报道，高加索人女性中POI的15-20%是由FMR1前突变导致的。但是在亚洲人比例很低，中国POI女性中FMR1前突变占比仅0.49%，日本约1.56%。

常染色体上的致病基因

较多，大多数与代谢有关，不详述。

三、单基因异常导致的以POI为显著表型的综合性疾病

代表就是前面提到的脆性X综合征基因前突变。

四、线粒体基因异常的POI

卵母细胞是人体含线粒体最丰富的细胞，线粒体对于卵子成熟、受精、胚胎发育都十分重要，因此，和线粒体有关的基因的缺陷，基本上都会导致卵母细胞异常，氧化应激增加，启动凋亡程序，加速卵泡消耗。2005年和2012年分别有2位学者报道了POI女性外周血细胞和卵母细胞的线粒体含量显著下降。（POI干细胞术后，有卵泡发育，但是卵子利用率低。可解释这一点）

五、以POI为特征的多重异常的综合征

有一些综合征里，POI是临床表现之一，致病基因不明。有意思的是，发现这些综合征有个共同特征，POI的发生和小脑共济失调有关。

最后，作者介绍了一下，怎样对POI进行遗传学分析，方法手段包括GWAS（全基因组关联性分析）、WES（全基因组外显子测序）、WGS（全基因组测序）。感兴趣的可细读，不详细展开。

结论：POI致病基因相关研究让我们得出以下几个结论。

首先，目前已经发现了很多POI的致病候选基因（图1），图1，我们可以看到，除了18号染色体，其余染色体均有致病位点。以X染色体最多，有10个位点。其次5号染色体有7个位点，1/2/6/19均有5-6个位点，其余多数2-3个位点。

虽然有这么多的致病候选基因，但是对于非综合征的POI只有一小部分被证实是功能性的致病基因。包括，X染色体上的BMP15, PGRMC1, and FMR1 premutation，常染色体的GDF9, FIGLA, FSHR, NOBOX,NR5A1,NANOS3,STAG3,SYCE1,MCM8/9 and HFM1。另外，小鼠敲除试验后发生POF的一些候选致病基因并不确定对人是否真的致病，但是也可能是人的研究试验样本量太小，或者其实只是仅限于某个种族的人群致病。。

其次，不同人群之间不存在频率差异。在POI中已经观察到FSHR、BMP15、NOBOX、FOXL2、TGFBR3、CDKN1B和FOXO3A这些基因在不同人群间致病率没有不同(补充表SII)。未来的遗传研究应该涉及到不同的民族群体和更大的样本规模。在临床上，应谨慎对待来自不同种族人群的咨询。

第三，越来越多研究显示致病的POI基因不仅在卵巢中表达，而且还在身体各个部位广泛表达。POF5(NOBOX)和POF6(FIGLA)的确只在卵巢表达。但是，PTEN就不是了，它是PI3K通路的主要调节因子，它涉及到全身细胞增殖、生存、迁移和代谢。PTEN在激活原始卵泡中也起着至关重要的作用。因此总体来看，可能导致POI的候选基因谱在不断丰富增多。

第四，许多目前看似孤立的基因实际上可能在相互交通的路径中相互关联。因此研究并不是那么容易。但是，测序技术和当代生物信息学的不断进步将有助于在基因组的其他部分发现额外的POI致病基因。

第五，阐明POI的病因和分子基础不仅有助于了解卵巢生理学，而且在提供遗传咨询和生育指导方面都至关重要的。一旦发现更多的变异，就越来越有可能通过基因检测来预测更年期的年龄。被POI所困扰的POI妇女，可以选择卵母细胞冷冻保存，稍后在适当的年龄解冻和使用辅助生殖技术。

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